جلوس مهرداد اول بر تخت پادشاهي اشكاني (ح 171 ق‌م)،‌ واقعة مهمي در تاريخ اين سلسله بود. او نخست قسمتي از ولايت باختر (بلخ) را تسخير كرد و پس از فتح ماد و همدان (148 يا 147 ق‌م)،‌بابل و سلوكيه را نيز به قلمرو خويش افزود (141 ق‌م). سپس قسمتي از ولايت ايلام را نيز فتح كرد و در شوش به نام خود سكه زد. اندكي بعد، پارس نيز فرمانروايي او را پذيرفت و تمامي ايلام به دست وي افتاد. مهرداد اول، درسكه‌هايش خود را «شاه بزرگ» خوانده است. مقارن درگذشت او (138 ق‌م)،‌ حكومت اشكانيان، از يك حكومت محلي در نواحي شرقي فلات ايران، به يك امپراتوري بزرگ جهاني بدل شده بود.

پس از مهرداد اول،‌ قلمرو اشكانيان با تهديد و تجاوز سكاها در شرق رو به رو شد. با اينهمه، فرهاد دوم آخرين بقاياي سلوكيان را نيز از ايران راند (129 ق‌م). جانشين او مهرداد دوم به سامان دادن مشكلات داخلي و خارجي پرداخت. وي به دنبال تصرف بابل (121 يا 120 ق‌م)، به ارمنستان يورش برد و در بين‌النهرين،‌ دورااورپوس را گرفت (ح 113 ق‌م). سپس براي خاتمه دادن به غائلة سكاها، به شرق لشكر كشيد و ولايت هرات را باز پس گرفت و سيستان را بر متصرفات خود افزود. در اين زمان ظاهراً استپهاي شرق درياي خزر نيز در قلمرو مهرداد دوم بود. مدتي بعد، وي دوباره به بين‌النهرين حمله ور شد و با برانداختن پادشاهي‌هاي كوچك، مرز كشور خود را به رود فرات رساند. از اين هنگام به بعد، پارتيان با روم مجاور شدند. در زمان مهرداد دوم ميان ايران و چين نيز سفيراني رد وبدل شد. وي مانند هخامنشيان خود را «شاه شاهان» مي‌خواند. به روزگار فرمانروايي او، اصلاحات اداري و ديواني انجام شد و نقشه برداري جغرافيايي معمول گرديد.

به دنبال گسترش قلمرو اشكانيان و مجاورت با روم، نخستين اختلاف جدي ميان اين دو دولت در زمان فرهاد سوم با پمپه سردار بزرگ رومي روي داد كه البته به جنگي منجر شد. ولي به روزگار ارد اول به سبب تجاوز كراسوس سردار رومي به سرزمين اشكانيان ميان دو دولت جنگ شد و با قتل كراسوس در نبرد حران (53 ق‌م) اشكانيان پيروز شدند. چند سال بعد در روزگار فرهاد چهارم هم مارك آنتوني سردار رومي و فرمانرواي سوريه، به قلمرو اشكانيان تجاوز كرد (36 ق‌م)، اما سرانجام با تلفات بسيار مجبور به عقب‌نشيني شد. پس از آن نيز اشكانيان و روميان بارها بر سر ارمنستان و مرزهاي سوريه با يكديگر جنگ‌ها كردند. آخرين پادشاه بزرگ اشكاني، بلاش اول بود كه بيشتر دوره‌ي فرمانروايي خود را به تثبيت موقعيت ايران در ارمنستان گذراند. با مرگ او، ايران درگير اختلافات داخلي شد و سرداران رومي به قلمرو پارتيان طمع كردند. در جريان اين لشكركشي‌ها با اينكه حتي تيسفون پايتخت اشكانيان نيز چندي به دست روميان افتاد، اما روميان مهاجم هرگز توفيق چنداني نيافتند. آخرين پادشاه اشكاني، اردوان پنجم (يا به روايت جديدتر اردوان چهارم) با اينكه قواي روم را در هم شكست و حتي آنان را مجبور به پرداخت غرامت كرد (217 م)، در برابر رقيب داخلي خود اردشير بابكان تاب مقاومت نياورد و در جنگي كه ميان اين دو، در دشت هرمزدگان روي داد، كشته شد (224 م)و شاهنشاهي اشكاني نيز فرو پاشيد